孕期、哺乳期精神疾病女性的优先选择——奥氮平
精神疾病未得到充分治疗会有危及生命的风险，特别是对于母亲和未出生的孩子。针对孕期和哺乳期女性患者，大部分的抗精神病药物既没有相关研究，也未在说明书中标明可以服用。但在某些情况下，给孕期和哺乳期女性处方抗精神病药物是必要的。
第二代抗精神病药物，比如奥氮平，对婴幼儿的伤害比第一代抗精神病药物要少 (McCauley-Elsom et al. 2010)。但是，奥氮平是否增加孕期女性不良事件的风险，不同研究出现了不同的结果。但到目前为止，还没有对怀孕期间母体、分娩和母乳后母体及婴儿体内血药浓度的严格监测研究。
本文报告的三个病例，患者为孕期或哺乳期女性，她们服用奥氮平后的药代动力学指标被严格监测。病例1和2属于产后精神疾病，哺乳期服用奥氮平；病例3属于慢性精神分裂症，在孕期及哺乳期连续服用奥氮平。
通过高效液相色谱法（HPLC）测定奥氮平在母亲、婴儿及母乳中的血药浓度。在其中一个病例中，我们对孕期、分娩后脐带血、母乳及产后14天婴儿的血药浓度进行了一系列检测。
34岁女性，在她第一个孩子出生3天后，突然产生精神病性症状，之前未出现任何精神疾病问题。妊娠和分娩没有并发症。
孩子出生2天后，她变得亢奋、神志不清、语无伦次，晚上赤裸的躺在地板上，后被送往精神病医院。
最初，她表现出明显的思维障碍，给予奥氮平10mg后所有症状恢复正常。4天后，又出现思维障碍，严重影响正常交流。在奥氮平10mg/d的基础上又加劳拉西泮0.5mg bid，2天内症状缓解。
在此期间，婴儿喂养使用配方奶粉。奥氮平服用第7天开始，恢复母乳喂养。第11天，病情稳定，奥氮平血药浓度32ng/ml，在正常范围之内（参考值20–80ng/ml），体重校正剂量0.18mg/kg（母亲体重55公斤）。母乳血药浓度约为30ng/ml，婴儿体内未发现奥氮平（检测限为5ng/ml）。
继续母乳喂养，12周时儿科检查所有指标正常。
31岁女性，分娩2周后突然出现精神病性症状，之前无发作史，妊娠和分娩没有并发症。患者母亲有抑郁病史，她母亲的弟弟曾经自杀。
入院时，患者紧张，表现出思维障碍，出现幻觉，认为水被污染而拒绝喝水。
给予5mg奥氮平后症状改善，3天内奥氮平增加至15mg。一周内，思维障碍几乎消失，睡眠有良好改善。8天后，奥氮平剂量减为12.5mg/d，间隔5天后剂量减为10mg/d。
在服药第10天，测量的血药浓度为48ng/ml，体重校正剂量0.26mg/kg（母亲体重57公斤）。母乳血药浓度35ng/ml。次日，婴儿体内的血药浓度低于检测水平。
41岁女性，在27岁时被诊断为偏执妄想型精神分裂症。服用奥氮平15mg/d，持续了3年。她一直工作并接受门诊治疗。
妊娠期间除了体重增加（64kg到88kg），无其他并发症。怀孕期间奥氮平血药浓度缓慢增加：6、7、8个月时分别为22、23、37ng/ml，体重校正剂量分别为0.19、0.18、0.17mg/kg。体重校正剂量下的不同血药浓度也表明，奥氮平稳定剂量和体重增加对药代动力学的影响。
因为长时间的分娩和胎心监护异常，患者在40+6周时进行了剖腹产。母体内奥氮平血药浓度26ng/ml，脐带血中为16ng/ml。接下来的几天里，婴儿接受母乳和配方奶喂养。
分娩两周后，母体内血药浓度37ng/ml，婴儿体内<5ng/ml，为检测一天内母乳药物浓度的不同变化，对24小时内的8份母乳样品进行了分析（见图1）。婴儿20个月时检查未见异常。
在所有病例中，尽管母乳与母体中的奥氮平血药浓度密切相关，但母乳喂养的婴儿体内的血药浓度都低于检测水平。
妊娠期间母体血药浓度突然增加，可能是因为怀孕时，白蛋白水平不断变化，而此时奥氮平会与更多血浆蛋白结合。除此之外，奥氮平主要的代谢酶（CYP1A2）的活性在妊娠期是降低的(Isoherranen and Thummel2013)。
之前研究已经表明，母亲体内的奥氮平血药浓度与胎儿体内是相对应的，与这些研究相比，本研究发现，脐带血的血药浓度与母体内的浓度比值为0.6。因此，应在孕期定期检测奥氮平血药浓度，如果需要，应根据检测结果调整药物剂量。
奥氮平在母乳中也被检测到，母乳/血浆比为57-94%，但婴儿体内的浓度在检出限以下(<5ng/ml)，这可能与婴儿低吸收能力和高脂肪有关。
本研究还发现，服药后9小时左右的母乳样本血药浓度最高，应避免此时间的母乳喂养。这个时间应该是相对合理的，因为奥氮平达峰时间为4-6小时，而Gardiner et al.(2003)的研究发现，母乳中的浓度要滞后达峰时间2-4小时，这就意味着在服用奥氮平6-8小时后母乳中的血药浓度最高。
所有婴儿在子宫内或产后都发育正常。奥氮平耐受性良好，显示了良好的疗效，对婴儿警觉和发育没有显著危害。
然而，孕期暴露于奥氮平的婴儿可能会面临两种处境，如果停药会受到药物戒断的不良影响，如果继续服药，可能会发生药物引起的锥体外系症状。所以，需要根据每个患者的具体情况权衡收益/风险比，并对新生儿进行密切监测。
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